联仁大咖说｜案例分析：真实世界证据

案例分析：真实世界证据

美国食品和药物管理局(Food and Drug Administration, FDA)长期接受、支持对真实世界证据(Real World Evidence, RWE)的研究，并对其在医疗产品的评估呈开放态度。有研究对2019年1月至2021年6月期间公开的FDA批准文件（含新药生产上市注册申请(New Drug Application, NDA)和生物制品许可申请(Biologics License Application, BLA)）进行了系统审查，并通过量化分析了RWE在支持医疗产品安全性/有效性评价中的影响；研究表明以含RWE的批准产品有116个，含RWE的批准比例逐年都在递增，从2019年的58%跃升至2020年78%[1]。

图1 2019年1月至2021年6月中NDA/BLA材料中RWE使用情况（数据筛选及来源请参见[1]）

在本文中，我们分析了两个使用RWE获批的FDA批准的经典研究案例。

Case study # 1: 爱博新 (Ibrance，

通用名：哌柏西利 [Palbociclib]) [2-4]

药物和疾病：哌柏西利首次获FDA批准于2015年，是全球首个细胞周期蛋白依赖性激酶（CDK）4/6抑制剂，适用于治疗激素受体（HR）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的局部晚期或转移性乳腺癌，应与芳香化酶抑制剂联合使用作为绝经后女性患者的初始内分泌治疗。美国癌症协会预计每年约有2650例男性乳腺癌确诊，但仅有12种男性患者治疗方案，而且男性乳腺癌患者没有资格参与哌柏西利的临床试验。

临床试验：目前还没有临床试验研究哌柏西利对男性乳腺癌患者的治疗效果。

真实世界证据内容：在提交的NDA补充申请材料中建议扩大哌柏西利的适应症以纳入男性患者，并包括一项对来源于Flatiron Health建立的EHR数据进行回顾性分析结果。25例男性乳腺癌患者使用哌柏西利治疗，34例使用其他药物治疗。主要疗效结果是真实世界的肿瘤情况，这需要在研究中进行肿瘤影像学评估。其中，只有12例哌柏西利治疗组患者和29例非哌柏西利治疗组患者进行了X线影像评估。此外，在非哌柏西利治疗组中，13例内分泌治疗只包括他莫昔芬的患者被排除在外，只剩下了16例患者进行分析。

提交的其他RWE数据包括对IQVIA药房数据集和药品医疗索赔数据库中与男性乳腺癌患者用药相关的回顾性、描述性分析，共有37例患者在一线接受了哌柏西利+芳香化酶抑制剂/氟维司特治疗，而214例患者单独接受芳香化酶抑制剂/氟维司特治疗，分析显示哌柏西利治疗（中位数时间=8.5月）比单独内分泌治疗（中位数时间=4.3月）的处方时间更长。

另外，用药安全性信息材料包括来自Flatiron Health数据库中接受哌柏西利治疗的25例男性乳腺癌患者的EHR数据，362份来自辉瑞全球安全数据库的上市后安全性报告，以及2项1期研究数据。

FDA评审：关于EHR数据，FDA对有限的样本量和队列间不匹配的基线特征表示担忧，真实治疗方案选择及用药顺序也会影响药物治疗的回应率，仅有限的证据表明哌柏西利治疗有效性(3/12 vs. 3/16)。此外，对处方用药时长的解释应谨慎，因为这些群体并没有按年龄或疾病阶段进行平衡。在评估安全性数据时，基于辉瑞全球数据库和1期临床研究数据很难得出任何结论，但总体而言，男性患者的不良事件情况与已知的哌柏西利用药不良事件情况一致。

批准与标签：FDA于2019年4月4日批准了哌柏西利NDA补充申请：与芳香化酶抑制剂或氟维司群联合，可用于治疗患有HR+、HER2-转移性乳腺癌的男性患者。根据上市后报告和电子健康记录的有限数据，哌柏西利治疗男性乳腺癌的安全性与治疗女性的情况一致。

Case study # 2: 艾满欣 (Evrysdi，

通用名：利司扑兰 [Risdiplam]) [5-6]

药物和疾病：脊髓性肌萎缩症 (Spinal Muscular Atrophy, SMA)是一种罕见的、进行性的遗传性神经肌肉疾病，患者由于运动神经元(SMN)基因1突变导致SMN蛋白缺陷，患儿多表现为四肢肌肉无力、肌肉萎缩、呼吸困难等，是婴儿死亡的主要遗传原因。利司扑兰是一种SMN2 mRNA剪接修饰剂，通过提高运动神经元生存蛋白的产生来治疗SMA。

临床试验：该批准基于两项利司扑兰治疗SMA患者的临床研究的数据：FIREFISH在2至7个月大的有症状婴儿中开展的临床2/3期单臂试验；SUNFISH是在2至25岁的儿童和成人开展的安慰剂对照试验。

真实世界证据内容：申请人引用了多项已发表的外部历史对照结果作为与FIREFISH试验比较的基准。主要研究终点是I型SMA患者在无支撑下坐立情况。次要研究终点是生存率和无通气生存率。申请人还采用了自然历史研究中的费城儿童医院婴儿神经肌肉性疾病测试(CHOP-INTEND)打分评估受试者运动功能。

由于RWE组的研究人群存在偏倚和差异，虽然FDA最初希望FIREFISH试验采用安慰剂对照，但最终还是同意进行单组试验。为了证明疗效，单臂试验必须证明40名患者中至少有5人可以在没有支撑的情况下坐立。FIREFISH研究是在入组时年龄为1-7个月大的有症状Ⅰ型SMA婴儿中开展申请人对比了3项自然疾病史相关研究(Finkel et al. 2014; De Sanctis et al. 2016; 和Kolb et al. 2017)，证明了Ⅰ型SMA患者无法在无支撑下坐立，而在41% (7/17) 的接受利司扑兰治疗12个月的患者实现了无支撑下坐立至少5秒钟，在临床上有里程碑式改善。对于生存率和无永久通气生存率的次要终点，申请人也对比了另外5项研究(Oskoui et al. 2007; Rudnik-Schöeneborn et al. 2009; CARNI-VAL Type I, PNCR Network, NeuroNEXT SMA婴儿生物标志物研究)，对比其9%-51%的生存率，94% (16/17) 的婴儿在治疗12个月时在没有永久呼吸支持的情况下存活。为核验受试者的CHOP-INTEND评分标准，申请人对比了3项研究(Darras 2016; De Sanctis et al. 2016和Kolb et al. 2017)，59% (10/17)接受利司扑兰治疗组患者获得了CHOP-INTEND分值超40分，88% (15/17)的患者至少提高了4分，53% (9/17)实现了头部控制，77%(13/17)患者治疗后运动能力认定为“motor milestone responder”，而这些在以往SMA自然病程中都是极少发生的。

FDA评审：与SMA自然历史对照相比，接受利司扑兰治疗在多项临床功能指标上均有改善，包括运动功能和发育里程碑，以及生存率和无通气生存率。在自然历史中，没有I型SMA患者在没有支撑的情况下坐立，因此主要研究终点“偏倚可能性低”且治疗效果明显，其他指标也都具有显著性改善，此研究得到了“良好控制”。

批准与标签：2020年8月7日，FDA批准利司扑兰用于治疗诊断为脊髓性肌萎缩症的2个月及以上的患者。利司扑兰对2个月及以上的婴儿、儿童、成人患者均有效，在不同年龄和疾病严重程度（包括Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型）SMA患者中均使运动功能获得临床意义的改善。

参考文献

1. Purpura CA, Garry EM, Honig N, Case A, Rassen JA. The role of real-world evidence in FDA-approved New Drug and Biologics License Applications. Clin Pharmacol Ther. 2021 Nov 2. doi: 10.1002/cpt.2474.

2. FDA. Center for Drug Evaluation and Research. Approval Package for Application Number 207103Orig1s008. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2019/207103Orig1s008.pdf. [2021-11-10]

3.  Wedam S, Fashoyin-Aje L, Bloomquist E, Tang S, Sridhara R, Goldberg KB, Theoret MR, Amiri-Kordestani L, Pazdur R, Beaver JA. FDA Approval Summary: Palbociclib for Male Patients with Metastatic Breast Cancer. Clin Cancer Res. 2020 Mar 15;26(6):1208-1212.

4. Feinberg BA, Gajra A, Zettler ME, Phillips TD, Phillips EG Jr, Kish JK. Use of Real-World Evidence to Support FDA Approval of Oncology Drugs. Value Health. 2020 Oct;23(10):1358-1365.

5. FDA. Center for Drug Evaluation and Research. Approval Package for Application Number 213535Orig1s000. https://www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/nda/2020/213535Orig1s000MedR.pdf. [2021-11-10]

6. Roche. FDA approves Roche’s Evrysdi (risdiplam) for treatment of spinal muscular atrophy (SMA) in adults and children 2 months and older. https://www.roche.com/media/releases/med-cor-2020-08-10b.htm. [2021-11-10]

免责声明：本文仅用于解释数据分析的基本技术。这并不意味着为分析结果提供任何医疗建议。

章元兵

中国科学院分子细胞科学卓越创新中心细胞生物学博士，研究生期间发表多篇SCI论文及中文期刊。2021年7月入职联仁健康并在医学部任职。